1.1  ICH，WHO，美國(guó)FDA對(duì)溶劑回收的要求 

ICHQ7在溶劑回收方面指出，如果回收規(guī)程已獲得批準(zhǔn)，并且回收的物料符合適用于其預(yù)期用途的規(guī)范，則對(duì)反應(yīng)物、中間體或原料藥的回收（例如從母液或?yàn)V液中回收）被認(rèn)為是可接受的。溶劑可在同一工序或不同工序中回收和再利用，但其回收過(guò)程必須受到控制和監(jiān)測(cè)，以確保溶劑在再利用或與其他批準(zhǔn)的材料混合使用之前，符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果經(jīng)過(guò)充分的測(cè)試表明回收的溶劑適用于所有可能被使用的生產(chǎn)過(guò)程，則可以將新鮮和回收的溶劑和試劑混合使用。應(yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況。WHO和美國(guó)FDA的要求與ICHQ7基本一致。

1.2 歐洲EMA對(duì)溶劑回收的要求 

歐洲EMA將溶劑回收作為產(chǎn)品或中間體回收的組成部分提出了相關(guān)要求。即：在規(guī)定的生產(chǎn)階段，將符合質(zhì)量要求的全部或部分早期批次產(chǎn)品引入同一批產(chǎn)品中，應(yīng)事先獲得授權(quán)。在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)（包括對(duì)貨架期的任何可能影響）后，應(yīng)按照規(guī)定的程序進(jìn)行回收。應(yīng)記錄回收情況。質(zhì)量控制部門(mén)應(yīng)考慮對(duì)任何經(jīng)重加工，再返工或已納入回收產(chǎn)品的成品進(jìn)行額外測(cè)試的必要性。從市場(chǎng)上退回并脫離制造商控制的產(chǎn)品，除非其質(zhì)量令人滿(mǎn)意，則應(yīng)予以銷(xiāo)毀；只有在質(zhì)量控制部門(mén)根據(jù)書(shū)面文件對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估后，才可考慮在后續(xù)批次產(chǎn)品中再銷(xiāo)售、重新貼標(biāo)簽或回收。本次評(píng)估應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、所需的任何特殊儲(chǔ)存條件、它的狀況和歷史以及自產(chǎn)品發(fā)布以來(lái)經(jīng)過(guò)的時(shí)間。如果對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有任何疑問(wèn)，則不應(yīng)認(rèn)為該產(chǎn)品適合再發(fā)行或再使用，盡管可以進(jìn)行基本的化學(xué)再處理以回收活性成分。應(yīng)適當(dāng)記錄所采取的任何措施。雖然歐洲EMA指導(dǎo)原則的要求更為具體詳細(xì)，但核心的內(nèi)容與ICHQ7也較為相似。

1.3 國(guó)內(nèi)對(duì)溶劑回收的要求 

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ，2010修訂版） 附錄2對(duì)物料和溶劑回收方面進(jìn)行了要求?；厥辗磻?yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（ 如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑可以回收，回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。國(guó)內(nèi)外對(duì)于溶劑回收的要求不盡相同，其中，WHO，美國(guó)FDA和歐洲EMA的要求與ICHQ7基本一致。我國(guó)GMP管理規(guī)范對(duì)于回收溶劑的關(guān)注點(diǎn)與ICHQ7指導(dǎo)原則較為類(lèi)似，對(duì)于回收過(guò)程的監(jiān)控，回收溶劑的質(zhì)量，以及回收過(guò)程的完整記錄和定期檢測(cè)均給予了明確的說(shuō)明。

綜上所述，對(duì)于溶劑回收的關(guān)鍵要點(diǎn)總結(jié)為“回收過(guò)程必須受到控制和監(jiān)測(cè)”、“符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”和“應(yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況”等幾個(gè)方面。

2.1 回收溶劑的來(lái)源 

對(duì)于溶劑回收首先要明確的是回收溶劑的來(lái)源。從原料藥生產(chǎn)不同環(huán)節(jié)可以將溶劑分為如下幾類(lèi)：① 反應(yīng)溶劑：這也是回收溶劑質(zhì)量控制挑戰(zhàn)最大的一種類(lèi)型。眾所周知，有機(jī)合成反應(yīng)千差萬(wàn)別，隨著反應(yīng)中間體的不同，引入到溶劑中的雜質(zhì)的種類(lèi)和質(zhì)量也有明顯差別。② 萃取用溶劑：此類(lèi)溶劑主要用于反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品的處理。尤其對(duì)于酸或堿參與的反應(yīng)，萃取操作可以較好地實(shí)現(xiàn)無(wú)機(jī)雜質(zhì)的分離。此外，如中間體中含有羧基或者氨基，也可以通過(guò)調(diào)節(jié)體系的pH值提升中間體純度。此類(lèi)需要回收的溶劑需要注意的問(wèn)題集中到了溶劑的pH和水分的控制。③ 結(jié)晶（純化）溶劑：此類(lèi)需回收的溶劑按照所處反應(yīng)步驟的不同，也會(huì)有不同的雜質(zhì)含量。一般來(lái)說(shuō)，作為終產(chǎn)品的重結(jié)晶溶劑所含雜質(zhì)種類(lèi)較為明確，且含量可控，此類(lèi)溶劑回收的控制相對(duì)容易。而中間體的重結(jié)晶溶劑則與反應(yīng)溶劑中的雜質(zhì)控制相似，所含雜質(zhì)較為復(fù)雜，相對(duì)來(lái)說(shuō)較難控制。此外，有些重結(jié)晶需要2種混合溶劑，這增加了后續(xù)溶劑回收純化的操作。④ 設(shè)備清洗溶劑：當(dāng)不同工序或者反應(yīng)類(lèi)型的制備環(huán)節(jié)，需要使用同一設(shè)備的時(shí)候，就需要對(duì)該設(shè)備進(jìn)行清洗。而此類(lèi)溶劑中所含有的雜質(zhì)與相對(duì)應(yīng)的單元反應(yīng)步驟有較好的匹配，且雜質(zhì)含量較低，此類(lèi)溶劑中還可能會(huì)含有一定量的產(chǎn)物，對(duì)于此類(lèi)的溶劑控制可能也會(huì)與上述幾種類(lèi)型有所不同。

2.2 回收溶劑的控制和監(jiān)測(cè) 

溶劑回收常用的方法為蒸餾。因此在進(jìn)行溶劑回收前，《溶劑參數(shù)表》是制定溶劑處理方法的重要參考。常規(guī)回收溶劑控制策略為先計(jì)算模擬蒸餾過(guò)程，實(shí)驗(yàn)室小試，小試套用回收溶劑，制定回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)使用溶劑套用后的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估。基于累積數(shù)據(jù)，如果需要?jiǎng)t進(jìn)行工藝的變更。到生產(chǎn)驗(yàn)證階段，完成等效性報(bào)告，如果工藝穩(wěn)定，則關(guān)閉變更。后續(xù)持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品的質(zhì)量，核心是關(guān)注雜質(zhì)是否有上升的趨勢(shì)。

孤立的進(jìn)行溶劑回收是無(wú)實(shí)際意義的。回收溶劑的最終目的是要投入生產(chǎn)之中，因此溶劑的回收一定是要結(jié)合生產(chǎn)工藝，并以生產(chǎn)工藝的質(zhì)量要求為導(dǎo)向來(lái)進(jìn)行。一般來(lái)說(shuō)，先使用非回收溶劑進(jìn)行生產(chǎn)，確定生產(chǎn)批次，并對(duì)每批次所使用的溶劑單獨(dú)回收，檢驗(yàn)，再使用回收溶劑進(jìn)行生產(chǎn)，將所得中間體繼續(xù)進(jìn)行下一步工序生產(chǎn)，直至獲得最終產(chǎn)品。并與使用非回收溶劑所得產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比（包括進(jìn)行穩(wěn)定性考察）。以此為基礎(chǔ)建立回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行相關(guān)方法驗(yàn)證。

3.1 回收溶劑檢測(cè)項(xiàng)目的制定 

對(duì)于溶劑的常規(guī)參數(shù)，如：外觀、水分、含量、酸度等可以借鑒新鮮溶劑，并以新鮮溶劑的相關(guān)參數(shù)作為參照，明確回收溶劑相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于諸如甲苯或丙酮等含有苯的溶劑，苯殘留也應(yīng)納入檢測(cè)項(xiàng)目中。此類(lèi)溶劑隨著回收次數(shù)的增加，其中苯的累積量可能伴隨增長(zhǎng)。因此，制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于控制成品中苯殘留，以及確定溶劑回收次數(shù)都是十分重要的。

3.2 回收溶劑中雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的制定

回收溶劑和生產(chǎn)工藝密切相關(guān)，在反應(yīng)、萃取以及重結(jié)晶純化等諸多環(huán)節(jié)均會(huì)有雜質(zhì)混入溶劑之中，而且不同的生產(chǎn)工藝所包含的雜質(zhì)也千差萬(wàn)別，這也為回收溶劑質(zhì)量控制帶來(lái)了較大的挑戰(zhàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些雜質(zhì)主要包括揮發(fā)性雜質(zhì)、非揮發(fā)性雜質(zhì)，非揮發(fā)性雜質(zhì)又可進(jìn)一步分為固體有機(jī)雜質(zhì)和元素雜質(zhì)。

3.2.1 揮發(fā)性雜質(zhì)

揮發(fā)性雜質(zhì)也就是常見(jiàn)的液態(tài)有機(jī)雜質(zhì)。在原料藥的合成工藝中常有液體有機(jī)原料或液體有機(jī)產(chǎn)物和副產(chǎn)物混入溶劑中，上述的揮發(fā)性雜質(zhì)如果其沸點(diǎn)與所使用溶劑的沸點(diǎn)比較接近，或者揮發(fā)性雜質(zhì)與所使用溶劑存在共沸的可能性，那么在溶劑回收中會(huì)大概率的混入上述的揮發(fā)性雜質(zhì)。對(duì)于原料合成步驟中揮發(fā)性雜質(zhì)，可以結(jié)合單元反應(yīng)步驟的反應(yīng)特點(diǎn)，反應(yīng)機(jī)制以及反應(yīng)條件綜合分析反應(yīng)物料的反應(yīng)走向，以及可能發(fā)生的副反應(yīng)類(lèi)型，在調(diào)整參數(shù)的同時(shí)，也可較好地對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行控制。如果確定了某些雜質(zhì)對(duì)于后續(xù)的反應(yīng)確有影響，那么就必須控制相關(guān)雜質(zhì)的限度。此時(shí)，通過(guò)常規(guī)蒸餾較難實(shí)現(xiàn)回收溶劑中雜質(zhì)的去除。

3.2.2  非揮發(fā)性雜質(zhì)

此類(lèi)雜質(zhì)主要指的是固體有機(jī)雜質(zhì)。與揮發(fā)性雜質(zhì)相比，由于固體雜質(zhì)沸點(diǎn)高，與溶劑之間相互作用弱，因此固體雜質(zhì)并不會(huì)在回收過(guò)程中混入回收溶劑。但是對(duì)于非揮發(fā)性雜質(zhì)要注意的一個(gè)問(wèn)題是此類(lèi)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)中可能含有類(lèi)似于酯鍵這類(lèi)較為“脆弱”的官能團(tuán)結(jié)構(gòu)，那么如果回收溶劑的沸點(diǎn)較高，含水量較高，或者回收溶劑是醇類(lèi)型的溶劑那么可能會(huì)引入新的雜質(zhì)。這種情況下，就需要結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行全面的分析，并制定合理的回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

其次，需要關(guān)注的就是元素雜質(zhì)在回收溶劑中的累積。隨著原料藥對(duì)元素雜質(zhì)關(guān)注度的提升，對(duì)于可能引入元素雜質(zhì)的各個(gè)環(huán)節(jié)均應(yīng)該進(jìn)行合理的控制。最直接的途徑就是回收設(shè)備可能引入元素雜質(zhì)。此外，某些反應(yīng)，如：付?克反應(yīng)、格氏反應(yīng)、鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)等類(lèi)型的反應(yīng)均會(huì)有金屬離子參與，也提升了元素雜質(zhì)引入的風(fēng)險(xiǎn)，在回收溶劑（尤其是萃取溶劑）中混入元素雜質(zhì)的可能性也大大提高。因此，在原料藥合成工藝中如果有金屬參與的反應(yīng)，在對(duì)應(yīng)步驟的回收溶劑中也應(yīng)制定元素雜質(zhì)的質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)。或者在終產(chǎn)品一并進(jìn)行控制，并結(jié)合終產(chǎn)品的質(zhì)量制定合理的溶劑回收次數(shù)。

質(zhì)量控制部制定回收溶劑的檢驗(yàn)規(guī)程和記錄，需定期對(duì)產(chǎn)品的雜質(zhì)含量及雜質(zhì)分布情況進(jìn)行檢驗(yàn)和分析，以合理制定溶劑回收策略 ?；厥杖軇┰谥匦率褂没蚺c其他物料混合前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)。此外，混合溶劑的質(zhì)量也應(yīng)該進(jìn)行定期的監(jiān)測(cè)，以明確其對(duì)生產(chǎn)工藝步驟的影響。鑒于最后一批使用的回收溶劑所生產(chǎn)的產(chǎn)品中雜質(zhì)累積較高，一般來(lái)說(shuō)需對(duì)此批次的產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)。并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)確定初始的檢測(cè)周期。隨著檢測(cè)批次增加，相應(yīng)的檢測(cè)數(shù)據(jù)更能客觀地反映實(shí)際情況，再經(jīng)評(píng)估后可以適當(dāng)調(diào)整檢測(cè)頻率。

從降低生產(chǎn)成本、解決環(huán)保問(wèn)題等方面考慮，溶劑回收已成為原料藥生產(chǎn)中的重要策略和手段。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外溶劑回收的相關(guān)要求進(jìn)行匯總，同時(shí)，通過(guò)對(duì)回收溶劑的控制和監(jiān)測(cè)、回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及管理等需重點(diǎn)關(guān)注的方面進(jìn)行了探討，為業(yè)界提供相應(yīng)的參考。